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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

烟火深处的爷爷足球队******

　　从“学校体育”发芽，因“终身体育”发展——

　　烟火深处的爷爷足球队

　　很难再有一个足球场如这般“螺蛳壳里做道场”。

　　一块接近标准的5人制球场，长45米，宽22米，两个长边竖起铁丝网，一边挂着横幅“中国足球从我做起”，另一边用蓝色KT板顶棚延伸出狭窄的综合区：破旧的沙发和不成套的桌椅组成休息观战席；更衣室等同杂物间，想钻进去，得先拨开挂得密密麻麻的旧球衣借光，才能在足球和运动包的缝隙里找到落脚之地；休闲娱乐区最“宽敞”，塞着4张很难同时落座的麻将桌和观赛用的100寸电视；厨房“可以做几十人的饭菜”，还有一个洗澡间。平日训练，至少二三十人活动，若有比赛，容纳七八十人也是常态。

　　可要找到这个“秘密基地”，得先穿过一个农贸市场，带着生鲜干果、蔬菜杂粮的人间烟火气，转角隐入绿茵场。一进门，球场宽边的白墙上4个红字显眼“老有所乐”，一排小字点明方位“昆明市茨坝老年活动中心”。

　　“球队活跃的队员有70多人，五六十岁的居多，80岁以上的还有6名，年龄最大的88岁，是一支爷爷足球队。”66岁的孙滇云算得上队里的“中坚力量”，作为昆明一友足球俱乐部领队，他向中青报·中青网记者表示，这支中老年足球俱乐部有着40年历史，而这个球场是大家自筹9万元建的，“每周雷打不动的两次训练，这里已经成为老球员们的精神家园。”

　　“我们是1982年成立的，当时昆明市第一中学毕业的学子踢足球的特别多，为了延续学校的足球文化，大家就商量成立一个俱乐部。”这个被命名为“一友”的俱乐部最初有4名创始人，当时20多岁的孙滇云是年龄最小的一个，而另外3位“老大哥”包括中国足坛名宿马克坚、前昆明市体工队队长高祖培、前昆明市足球办公室主任白云祥，“4个发起人，现在就剩我一个，其他都‘走’了。”

　　学校的足球氛围，84岁的李崇智仍印象深刻，他是原云南省足球队球员、教练，球龄已有70年，而他的足球启蒙正始于校园，“1952年我进入昆一中，当时就被学校的体育氛围吸引。”他记得，学校有两个“最好、最标准”的足球场，篮球场也有10多个，“下午4点半下课，上千学生一撂课本就去球场了。”

　　但这并非不重视学业，而是在当时，体育和文化课地位等高，“成绩好、品德好的学生才能去踢球。”李崇智表示，目前，俱乐部里80岁以上的成员中还有两人是他的同学，“我们都是昆一中的学生，也都是云南省第一批专业足球队员。”

　　有了学校的基础，俱乐部很快发展到60多人，最初以昆一中毕业的学生为主，“来了不少中年人。”孙滇云记得，队伍成立不久，全国的中老年足球赛开启，为了参赛、壮大队伍，各行各业的人加入进来，“警察、医生、自主择业的、京剧团唱戏的……但大部分都有足球底子，很多人有过专业队经历。”1986年，30岁的孙滇云见证球队首次获得全国中老年足球赛冠军，“那时云南足球很少冒出头，我们就像卡塔尔世界杯的摩洛哥队一样，一匹黑马冲出去。”

　　“老人们尤其坚信，只要有人上场，云南足球就不会倒。”孙滇云记忆里，球队似乎没有难以为继的时候，俱乐部里的很多人年少时便已相识，他们是校友、队友甚至是师生，发展到后来，加入了亲戚、同事、朋友，“我们圈子里大概有200多人，‘一友’也从‘一中校友’转变为‘一群好友’了。”

　　8年前，球队结束了“漂泊”的日子，在距昆明市中心约15公里的茨坝街道拥有了固定球场，但球场地势较高，一到下雨天，天然草坪就暴露缺陷，上场的人都一腿泥，且日常维护费用也比较高昂，众人一商量，又自筹经费翻修了球场，“多的凑一两万元，少的凑千百元。”用国家级裁判、足球解说员陈晓昆的话说，“为了有个地方，能把大家和足球拴在一起。”

　　“拴在一起”意味着要先跨越队员间年龄的代沟，再携手蹚过时间的河流，至少在这片小小的球场上，“孤独感”对每个年龄段的人都是一个陌生的词。

　　无论场上场下，81岁的陈晓昆都十分自在，“训练后，大家分两桌做饭，我们老年人牙口不好，伙食既得讲求营养又要讲究火候。”他以牛肉举例，“一份做红烧，味道浓一点，给年轻人吃，一份做清汤，炖烂了，适合老队员。”而四五十岁还没退休的队员，通常忙不急吃饭，为了训练调的班，还得尽快补上。

　　做过心脏搭桥手术的李崇智则因身体原因被“禁赛”，但训练时间一到，他就会出现在场边指导技战术，在这里，几十年从业经验凝结的218条“信条”依然鲜活，不会再囿于箱底的笔记本里，在足球的语境里，“当年训练，两毛钱买一包辣椒就饭吃”的古早经历，也有了更多懂得珍惜的听众。

　　为了安全比赛，队内最早要求给70岁以上的队员佩戴绿色袖标，起到提示作用，但彼此熟悉后，“提示”就种在了心里，“我们球队有两条不成文的规定，一是不能抢老年人的球，只能封堵传球路线，二是不能和老年人有肢体冲撞，另外我会尽量把射门机会给他们。”40多岁的何庆伟是队里名副其实的年轻人，原本偶尔陪父亲来这儿踢球，在父亲离世后，他便正式成了球队一员，“前辈们脚下技术都非常过硬，基本功和对球的处理方式，有很多经验值得学习。最重要的是，他们发自内心的足球情结，感觉每周训练都在圆梦。”

　　为了“圆梦”，陈晓昆有过一次教训。“比赛中，一个来球位置太好了，我没忍住就跳起来甩了一个头球。”他没料到，以前当运动员的习惯动作，结果造成了脑部出现淤血，从此以后，他遇到年纪大的队员就叮嘱：“高球来了，用肩、用胸，一定不要拿头顶球，得忍住。”毕竟，伤病的滋味，他永远记得，“年轻时就因为双膝内侧半月板破裂，我才退队。”如今，还能坚持在绿茵场上，他很珍惜，“比分和输赢已经不重要，能过球瘾，还能适当锻炼身体，这就是真正的快乐足球。”

　　“我们需要的就是这样顽强生长的草根足球。”何庆伟认同这套足球哲学，“七八十岁，还能每周聚在一起，换换衣服，为自己一辈子的爱好上场，他们站在那儿就已经是非常了不起的成就。”心头一紧时，何庆伟会经常问自己，“今后到了他们的岁数，是不是还能坚持？”但看着眼前这些苍颜白发的足球“少年”，似乎又找不到给出否定答案的理由。

　　中青报·中青网记者 梁璇 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）